Em 1939, após o mundo ter sido devastado pela invasão do "Neuroi" - máquinas de guerra alienígenas de origem desconhecida - a humanidade continua a lutar em uma luta desigual. Sem armas convencionais capazes de atravessar a armadura resistente dos alienígenas, as forças de resistência não poupam despesas em sua busca por uma maneira de nivelar o campo de jogo.

Eventualmente, a chamada "Unidade Strike" é projetada - um dispositivo de última geração que utiliza os poderes mágicos inatos de meninas e os transforma em armas mortais. As mulheres que agora estão se reunindo de todo o mundo para lutar pela sobrevivência da raça humana são conhecidas como "Bruxas", com a 501st Joint Fighter Wing - as "Strike Witches" - se destacando na vanguarda do conflito mortal.