O anime é baseado no manga da revista mensal Jump de Ikeda Akihisa, contando os dias de vida colegial do estudante Tsukune num colégio cheio de monstros. Tsukune caiu nos exames e como a última esperança, entrou para um colégio do interior chamado Youkai Gakuen. O que ele não sabia é que era um colégio para os monstros estudarem, e qualquer humano que entrar nele, é morto imediatamente. Tarde demais para desistir, ele resolve esconder a sua identidade, mas a vampira Akashiya Moka descobre que é um humano, mas por gostar do seu sangue, ela resolve guardar em segredo. E assim começa a luta pela sobrevivência do Tsukune neste colégio infestado de monstros.