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Sinopse: Maria Holic tem como protagonista uma garota lésbica chamada Miyamae Kanakose que, durante o seu segundo ano do ensino fundamental, ela se transfere para uma escola de garotas, onde que espera encontrar a sua alma gêmea. No seu primeiro dia de escola Kanako encontra uma bela garota chamada Mariya Shidō que mais tarde, Kanako descobre que ela na verdade é um garoto disfarçado de garota. E assim a história vai se desenvolvendo de uma forma cômica em que Kanako e Mariya compartilham dos seus segredos e os utilizam como arma para seus confrontos pessoais.

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